Полиморфизмы генов регуляции артериального давления: биология и клинические ограничения

Ренин-ангиотензиновая, калликреин-кининовая и NO-система участвуют в регуляции сосудистого тонуса. Ниже описаны распространенные варианты, изучавшиеся в исследованиях. Их нельзя считать самостоятельными диагнозами гипертонии или надежным индивидуальным прогнозом тромбоза, преэклампсии либо ответа на лечение. Для большинства пациентов рутинное генетическое тестирование при гипертонии не рекомендуется; при подозрении на редкую моногенную форму требуется специализированная оценка.

Полиморфизм C-5312T в гене ренина (REN)

Наименование гена: REN

Полиморфизм: C-5312T

Локализация полиморфизма в гене — регуляторная область гена

Генотипы: CC, CT, TT

Функция: Ген REN кодирует фермент ренин, который синтезируется юкстагломерулярными клетками почек в ответ на понижение кровяного давления. Представляет собой протеолитический фермент, принадлежащий семейству аспарагиновых протеаз.Ренин иницирует активацию ренин-ангиотензиновой системы, катализируя ферментативную рекацию расщепления ангиотензиногена до ангиотензина I.

Молекулярные особенности. C-5312T — замена цитозина на тимин в регуляторной области REN, изучавшаяся в связи с экспрессией ренина. Эффект отдельного варианта нельзя приравнивать к обязательной активации всей системы у каждого носителя.

Полиморфизм T704C, Met235Thr в гене ангиотензиногена (AGT)

Наименование гена: AGT

Полиморфизм: T704C

Локализация гена на хромосоме — 1q42.2

Локализация полиморфизма в гене — кодирующая область гена

Генотипы: TT, TС, CC

Функция: Ген AGT кодирует ангиотензиноген — сывороточный глобулин, синтезируемый в клетках печени. Он является предшественником ангиотензина I, который образуется в результате протеолитического гидролиза ангиотензиногена под действием ренина. Образующийся ангиотензин I не обладает биологической активностью и является предшественником физиологически активного ангиотензина II.

Молекулярные особенности. T704C, Met235Thr — историческое обозначение замены метионина на треонин в позиции 235 ангиотензиногена. Описанные в исследованиях различия белкового уровня не являются фиксированным повышением на 15–20% у всех носителей.

Полиморфизм C521T, Thr174Met в гене ангиотензиногена (AGT)

Наименование гена:AGT

Полиморфизм: C521T

Локализация гена на хромосоме — 1q42.2

Локализация полиморфизма в гене — кодирующая область гена

Генотипы: CC, CT, TT

Функция: Ген AGT кодирует ангиотензиноген — сывороточный глобулин, синтезируемый в клетках печени. Он является предшественником ангиотензина I, который образуется в результате протеолитического гидролиза ангиотензиногена под действием ренина. Образующийся ангиотензин I не обладает биологической активностью и является предшественником физиологически активного ангиотензина II.

Молекулярные особенности. C521T, Thr174Met обозначает замену треонина на метионин в позиции 174 ангиотензиногена. Ее значение следует отделять от клинической диагностики моногенной гипертонии.

Полиморфизм Alu Ins/Del в гене ангиотензин-превращающего фермента (ACE)

Наименование гена: ACE

Полиморфизм: Alu Ins/Del (I/D), инсерция/делеция Alu-последовательности.

Локализация гена на хромосоме — 17q23.3

Локализация полиморфизма в гене — регуляторная область гена

Генотипы: I/I, I/D, D/D

Функция: Ген ACE кодирует ангиотензин конвертирующий фермент (ACE), обладающий карбоксипептидазной протеолитической активностью. Этот фермент (ACE) является одним из важнейших составляющих ренин-ангиотензиновой системы. Его функция заключается в превращении ангиотензина I в физиологически активный ангиотензин II. Это осуществляется путем отщепления с С-конца ангиотензина I дипептида His-Leu с образованием ангиотензина II (октапептид Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe).

Молекулярные особенности. Alu Ins/Del — наличие или отсутствие Alu-последовательности в интроне ACE. В разных источниках длина обозначается несколько по-разному; точную идентичность уточняют по референсной последовательности. В исследованиях D-аллель связан с более высоким средним уровнем ACE, но индивидуальная концентрация не определяется одним генотипом.

Полиморфизм A1166C в гене рецептора первого типа ангиотензина II (AGTR-1)

Наименование гена: AGTR-1

Полиморфизм: A1166C

Локализация гена на хромосоме: -3q24

Локализация полиморфизма в гене — регуляторная область гена

Генотипы: AA, AC, CC

Функция: Ген AGTR-1 кодирует рецептор первого типа ангиотензина II (AGTR-1), который при связывании ангиотензина II приводит к повышению артериального давления.

Молекулярные особенности. A1166C — исследуемый некодирующий вариант AGTR1. Ген кодирует рецептор AT1. Результат генотипирования не доказывает повышенную экспрессию рецептора у конкретного пациента.

Полиморфизм G1675A в гене рецептора второго типа ангиотензина II (AGTR-2)

Наименование гена:AGTR-2

Полиморфизм: G1675A

Локализация гена на хромосоме: -Xq23

Локализация полиморфизма в гене — регуляторная область гена

Функция: Ген AGTR-2 кодирует рецептор второго типа ангиотензина II (AGTR-2), который при связывании ангиотензина II приводит к понижению артериального давления.

Молекулярные особенности. G1675A — историческое обозначение исследуемого варианта AGTR2. Ген расположен в Xq23: он не аутосомный. У человека с одной X-хромосомой результат обычно гемизиготный, а не один из трех диплоидных генотипов. Нумерацию и аллели необходимо сверять с методом.

Полиморфизм Ins/Del в гене рецептора B2 брадикинина (BDKRB2)

Наименование гена: BDKRB2

Полиморфизм: Ins/Del (вставка/делеция 9 пар нуклеотидов в позиции 21-29 полинуклеотидной последовательности 1 экзона гена)

Локализация гена на хромосоме — 14q32.2

Локализация полиморфизма в гене — некодирующая часть первого экзона

Генотипы: I/I (+9/+9), I/D (+9/-9), D/D (-9/-9)

Функция: Ген BDKRB2 кодирует рецептор брадикинина который экспрессируется в эндотелии кровеносных сосудов и опосредует основные эффекты брадикинина. Он является основным функциональным антагонистом ангиотензина II.

Молекулярные особенности. Ins/Del (+9/-9) — вариант девятинуклеотидной последовательности в некодирующей части первого экзона BDKRB2. Это не вставка или делеция трех аминокислот в рецепторе. Рецептор B2 передает сигналы брадикинина; концентрацию рецептора нельзя надежно определить по одному такому результату.

Полиморфизм G894T, Glu 298Asp в гене эндотелиальной синтазы оксида азота (NOS3)

Наименование гена:NOS3

Полиморфизм: G894T

Локализация гена на хромосоме: 7q36.1

Локализация полиморфизма в гене — кодирующий участок гена

Генотипы: GG, GТ, ТТ

Функция: Ген NOS3 кодирует эндотелиальную синтазу оксида азота NOS3.

Молекулярные особенности. G894T, традиционно Glu298Asp, связан с заменой глутаминовой кислоты (Glu) на аспарагиновую кислоту (Asp) в позиции 298. Это не замена глутамина на аспарагин. Направление обозначения зависит от референсной последовательности.

Полиморфизм T-786C, в гене эндотелиальной синтазы оксида азота (NOS3)

Наименование гена: NOS3

Полиморфизм: T-786C

Локализация гена на хромосоме: 7q36.1

Локализация полиморфизма в гене — регуляторная область гена

Генотипы: ТТ, TC, CC

Функция: Ген NOS3 кодирует эндотелиальную синтазу оксида азота NOS3.

Молекулярные особенности. T-786C — вариант регуляторной области NOS3, изучавшийся в связи с транскрипцией. Он не подтверждает коронарный спазм и не заменяет клиническое обследование.