Հեմոստազի համակարգի գենետիկական տարբերակները. կլինիկական նշանակությունը և սահմանափակումները

Հեմոստազը ներառում է արյան մակարդումը, թրոմբոցիտների աշխատանքը, բնական հակամակարդիչ մեխանիզմները և ֆիբրինոլիզը։ Այս համակարգերի գեների փոփոխություններն ունեն տարբեր նշանակություն. մի մասը ժառանգական երակային թրոմբոֆիլիայի հաստատված գործոններ են, մյուսները՝ տարածված հետազոտական մարկերներ։ Դրական արդյունքը չի նշանակում, որ թրոմբոզն անպայման կզարգանա։

Առավել հիմնավորված ժառանգական թրոմբոֆիլիաներից են V գործոնի Leiden տարբերակը, պրոթրոմբինի G20210A տարբերակը և հակաթրոմբինի, C ու S պրոտեինների պակասները։ Հետազոտությունը նշանակվում է ընտրողաբար, երբ արդյունքը կարող է փոխել հիվանդի վարումը։ Վիրահատությունից, հղիությունից կամ հակաբեղմնավորիչների ընդունումից առաջ ստորև նշված բոլոր տարբերակների համատարած հետազոտություն խորհուրդ չի տրվում։

FGB. G(-455)A

FGB գենը տեղակայված է 4q31.3-ում և կոդավորում է ֆիբրինոգենի բետա շղթան։ Թրոմբինը ֆիբրինոգենը վերածում է ֆիբրինի, իսկ ակտիվացած XIII գործոնը կովալենտային կապերով կայունացնում է ֆիբրինային ցանցը։

G(-455)A-ն գտնվում է կարգավորիչ շրջանում. գենոտիպերն են GG, GA, AA։ Հետազոտություններում նկարագրվել է տարբերակի կապը ֆիբրինոգենի խտության հետ։ Սակայն գենոտիպը չի որոշում սպիտակուցի փաստացի խտությունը և չի հաստատում գերմակարդելիություն։ Այն թրոմբոզի, ինսուլտի կամ հղիության բարդությունների ինքնուրույն առաջարկվող մարկեր չէ։

F2. G20210A

F2 գենը տեղակայված է 11p11.2-ում։ Այն կոդավորում է պրոթրոմբինը՝ հիմնականում լյարդում սինթեզվող, K վիտամինից կախված թրոմբինի նախորդը։ Պրոթրոմբինազային համալիրում ակտիվացած X գործոնը պրոթրոմբինը վերածում է թրոմբինի, որը ճեղքում է ֆիբրինոգենը և մասնակցում մակարդուկի ձևավորմանը։

G20210A-ն F2-ի 3′ չտրանսլացվող շրջանի տարբերակի պատմական նշումն է. ժամանակակից նշումը՝ c.*97G>A։ Ավանդական գրառմամբ գենոտիպերն են GG, GA, AA։ Տարբերակը կապված է պրոթրոմբինի արտադրության աճի և երակային թրոմբոէմբոլիայի բարձր ռիսկի հետ։ Սա նախատրամադրվածություն է, ոչ թե անխուսափելի հիվանդություն։

Արդյունքի նշանակությունը գնահատվում է՝ հաշվի առնելով երակային թրոմբոզի դրվագները, ընտանեկան անամնեզը, այլ ռիսկի գործոնները և նախատեսվող բուժումը։ Չի կարելի երակային ռիսկն ինքնաբերաբար տարածել ինֆարկտի կամ զարկերակային ինսուլտի վրա կամ բոլոր կրողներին նշանակել հակամակարդիչներ։

F5. V գործոնի Leiden տարբերակ

F5 գենը տեղակայված է 1q24.2-ում և կոդավորում է V գործոնը։ Ակտիվացած Va գործոնը պրոթրոմբինազային համալիրում Xa-ի կոֆակտորն է՝ ուժեղացնելով թրոմբինի առաջացումը։ Միաժամանակ թրոմբինը թրոմբոմոդուլինի հետ համալիրում ակտիվացնում է C պրոտեինը, որը S պրոտեինի մասնակցությամբ ապաակտիվացնում է Va-ն և VIIIa-ն։ Սա սահմանափակում է մակարդման տարածումը։

V գործոնի Leiden տարբերակը պատմականորեն նշվում է G1691A, Arg506Gln, իսկ ժամանակակից գրառմամբ՝ c.1601G>A, p.Arg534Gln։ Ավանդական համակարգում GG, GA, AA նշումները համապատասխանում են տարբերակի բացակայությանը, հետերոզիգոտ և հոմոզիգոտ կրմանը։ Փոփոխված Va գործոնն ավելի դժվար է ապաակտիվացվում ակտիվացած C պրոտեինով։ Այն Xa-ի կոֆակտորն է, այլ ոչ Xa-ն անմիջապես ակտիվացնող ֆերմենտ։

Տարբերակը բարձրացնում է երակային թրոմբոէմբոլիայի ռիսկը, հատկապես լրացուցիչ գործոնների, օրինակ՝ էստրոգեն պարունակող դեղերի հետ համակցվելիս։ Ռիսկը կախված է պատճենների թվից և կլինիկական հանգամանքներից։ Գենոտիպը թույլ չի տալիս ինքնուրույն կանխատեսել վիժում, պրեէկլամպսիա, զարկերակային ինսուլտ կամ ինֆարկտ. հղիության վարումը որոշվում է անհատապես։

F7. G10976A (պատմականորեն՝ Arg353Gln)

F7 գենը տեղակայված է 13q34-ում։ Այն կոդավորում է K վիտամինից կախված VII գործոնը։ Ակտիվացած VIIa-ի և հյուսվածքային գործոնի համալիրը նախաձեռնում է մակարդումը՝ ակտիվացնելով IX և X գործոնները։

G10976A-ն տարածված տարբերակի պատմական նշումն է. գենոտիպերն են GG, GA, AA։ Հետազոտություններում այն կապվել է VII-ի մակարդակի կամ ակտիվության փոփոխությունների հետ։ Այն համարժեք չէ VII-ի հազվադեպ ժառանգական պակասին և ինֆարկտից պաշտպանվածության կամ ծննդաբերական արյունահոսության ռիսկի հուսալի ինքնուրույն սանդղակ չէ։ Այս գենոտիպով հակամակարդիչի դեղաչափ չեն ընտրում։

F13A1. G103T (Val34Leu)

F13A1 գենը տեղակայված է 6p25.1-ում և կոդավորում է XIII գործոնի կատալիտիկ A ենթամիավորը։ Պլազմային XIII-ը A2B2 համալիր է. B ենթամիավորներն ունեն փոխադրող և կայունացնող դեր։ Թրոմբինով ակտիվացումից հետո և կալցիումի մասնակցությամբ XIIIa-ն խաչաձև կապում է ֆիբրինը՝ բարձրացնելով մակարդուկի կայունությունը մեխանիկական ազդեցությունների և ֆիբրինոլիզի նկատմամբ։

Val34Leu-ի համար ավանդական գրառմամբ կիրառվում են GG, GT, TT գենոտիպերը։ Այս տարածված տարբերակն ազդում է XIII-ի ակտիվացման և ֆիբրինի հատկությունների վրա. այն չի կարելի նկարագրել պարզապես որպես ֆերմենտային ակտիվության նվազում։ Ազդեցությունը կախված է պայմաններից, այդ թվում՝ ֆիբրինոգենի խտությունից։

Val34Leu-ն համարժեք չէ XIII-ի ծանր պակասին։ Այն ինքնուրույն կիրառելու հիմքերը հաստատված չեն արյունահոսական համախտանիշի ախտորոշման, հղիության կորստի կանխատեսման կամ հակամակարդիչ բուժման փոփոխման համար։

SERPINE1 (PAI-1). -675 4G/5G

Գենը տեղակայված է 7q22.1-ում։ Դրա PAI-1 արգասիքը ճնշում է պլազմինոգենի ակտիվատորները՝ կարգավորելով պլազմինի առաջացումն ու ֆիբրինի ճեղքումը։ Պրոմոտորային տարբերակի գենոտիպերն են 5G/5G, 4G/5G և 4G/4G. հետազոտություններում այն կապվել է PAI-1-ի էքսպրեսիայի տարբերությունների հետ։

Այս տարածված տարբերակը չի համարվում թրոմբոֆիլիայի կլինիկական ախտորոշման հաստատված հիմք։ Դրա հայտնաբերումը չի ապացուցում անպտղության, հղիության կորստի կամ շագանակագեղձի քաղցկեղի պատճառը և հակամակարդիչների ցուցում չէ։

ITGA2. C807T

ITGA2 գենը տեղակայված է 5q11.2-ում և կոդավորում է ինտեգրինի ալֆա-2 ենթամիավորը, որը մասնակցում է թրոմբոցիտների կապմանը վնասված անոթային պատի կոլագենին։ Հնարավոր գենոտիպերն են CC, CT, TT։

C807T-ն տարածված հոմանիշ կոդավորող տարբերակ է, այլ ոչ պարզապես կարգավորիչ շրջանի տարբերակ։ Ընկալիչների խտության և ագրեգացիայի հետ նկարագրված կապերն այն չեն դարձնում թրոմբոզի, աթերոսկլերոզի կամ հղիության բարդությունների ինքնուրույն կլինիկական հետազոտություն։ Գենոտիպը չի փոխարինում ըստ ցուցումների թրոմբոցիտների գործառույթի գնահատմանը։

ITGB3. T1565C (Leu59Pro)

ITGB3 գենը տեղակայված է 17q21.32-ում և կոդավորում է ինտեգրինի բետա-3 ենթամիավորը։ Թրոմբոցիտներում ալֆա-IIb-ի հետ այն ձևավորում է ագրեգացիայի համար անհրաժեշտ ֆիբրինոգենի ընկալիչը։ Ավանդական գենոտիպերն են TT, TC, CC. տարբերակների անվանումները կախված են համարակալման համակարգից։

Այս տարբերակը կապված է նաև HPA-1 թրոմբոցիտային հակածինների համակարգի հետ։ Թրոմբոցիտային հակածինների իմունաբանական անհամատեղելիությունն ու տարբերակի սովորական կրումը տարբեր կլինիկական իրավիճակներ են։ Միայն գենոտիպով հնարավոր չէ ախտորոշել նորածնային թրոմբոցիտոպենիա, հետփոխներարկումային պուրպուրա, աուտիզմ կամ կանխատեսել ինֆարկտ։ Համապատասխան կասկածի դեպքում HPA հետազոտությունն առանձին խնդիր է։

JAK2. V617F (c.1849G>T)

JAK2-ը կոդավորում է թիրոզինկինազ, որը մասնակցում է ցիտոկինային ընկալիչներից JAK–STAT ուղով ազդակների փոխանցմանը։ Ձեռքբերովի V617F տարբերակը պահպանում է ազդակային ուղու ախտաբանական ակտիվացումը և հանդիպում է որոշ միելոպրոլիֆերատիվ նորագոյացությունների ժամանակ։

Այն սովորաբար բջջային կլոնի սոմատիկ մուտացիա է, ոչ թե տարածված ժառանգական թրոմբոֆիլիա։ Արդյունքը նկարագրվում է՝ հաշվի առնելով մեթոդի զգայունությունը, իսկ քանակական հետազոտության դեպքում՝ տարբերակային ալելի բաժինը։ Նախկինում նշված 16–40% հաճախականությունը ընդհանուր եվրոպական պոպուլյացիայում սխալ է։

Հետազոտությունը նշանակվում է միելոպրոլիֆերատիվ հիվանդության կասկածի և որոշ դեպքերում՝ անսովոր տեղակայման անբացատրելի թրոմբոզի ժամանակ։ Այն վիժման պատճառը որոշելու սովորական հետազոտություն չէ։ Բացասական արդյունքը չի բացառում այլ մոլեկուլային պատճառներ. կրկնակի հետազոտության անհրաժեշտությունը որոշվում է կլինիկական դինամիկայով, ոչ թե ինքնաբերաբար մեկ տարի անց։

Ընդհանուր սահմանափակումներ

Արդյունքները գնահատում է բժիշկը՝ հաշվի առնելով ճշգրիտ տարբերակը, մեթոդը և կլինիկական համատեքստը։ Հաճախակի պոլիմորֆիզմները չպետք է նշվեն որպես ինքնուրույն աուտոսոմ-դոմինանտ կամ ռեցեսիվ հիվանդություններ։ Տարբերակի առկայությունը չի փոխարինում ընթացիկ թրոմբոզի ախտորոշմանը և միանձնյա չի որոշում կանխարգելումը կամ բուժումը։