Ֆոլատների փոխանակության գեների տարբերակները՝ MTHFR, MTR, MTRR և SLC19A1

Ֆոլատները մասնակցում են մեկածխածնային խմբերի փոխադրմանը, նուկլեոտիդների սինթեզին և մեթիոնինի ու հոմոցիստեինի փոխանակությանը։ Այս ուղու աշխատանքը կախված է մի քանի ֆերմենտներից, ֆոլատներով ու B12 վիտամինով ապահովվածությունից և այլ գործոններից։ Այս ուղու գեների տարածված տարբերակները չպետք է նույնացնել նյութափոխանակության ժառանգական խանգարումներ առաջացնող հազվադեպ ախտածին տարբերակների հետ։

MTHFR C677T (Ala222Val)

MTHFR գենը տեղակայված է 1p36.22-ում։ Տարբերակը գտնվում է կոդավորող շրջանում. հնարավոր գենոտիպերն են CC, CT, TT։ Ժամանակակից անվանակարգում այս տարածված տարբերակը նկարագրվում է նաև որպես c.665C>T, p.Ala222Val, սակայն ավանդական C677T անվանումը լայնորեն պահպանվում է։

MTHFR-ը կատալիզում է 5,10-մեթիլենտետրահիդրոֆոլատի վերածումը 5-մեթիլտետրահիդրոֆոլատի՝ մեթիլ խմբի աղբյուրի, որն անհրաժեշտ է հոմոցիստեինը մեթիոնինի վերամեթիլացնելու համար։ 222 դիրքում ալանինի փոխարինումը վալինով կարող է նվազեցնել ֆերմենտի ջերմակայունությունն ու ակտիվությունը։ Կենսաքիմիական ազդեցությունը կախված է պայմաններից, այդ թվում՝ սնուցումից։ In vitro ակտիվության լաբորատոր տոկոսները հիվանդության անհատական կանխատեսում չեն։

T ալելի առկայությունը չի նշանակում պարտադիր հիպերհոմոցիստեինեմիա և ինքնին թրոմբոֆիլիայի ախտորոշում, անպտղության պատճառ կամ պտղի վնասման ապացույց չէ։

MTHFR A1298C (Glu429Ala)

Գենը տեղակայված է 1p36.22-ում։ Տարբերակը գտնվում է կոդավորող շրջանում. գենոտիպերն են AA, AC, CC։ Ժամանակակից նշումը՝ c.1286A>C, p.Glu429Ala։ Փոխարինումը վերաբերում է 429 դիրքի գլուտամինաթթվի մնացորդին։

Չի կարելի համարել, որ բոլոր կրողների մոտ այս տարբերակը ֆերմենտի ակտիվությունը նվազեցնում է 65%-ով կամ անխուսափելիորեն առաջացնում է բարձր հոմոցիստեին։ Միայն A1298C-ի հետևանքով ֆոլատների մշակման նշանակալի խանգարման ապացույցները բավարար չեն։ Այն թրոմբոզի, ուռուցքային հիվանդության կամ զարգացման արատների ռիսկի ինքնուրույն կլինիկական հետազոտություն չէ։

MTR A2756G (Asp919Gly)

MTR գենը տեղակայված է 1q43-ում։ Տարբերակը գտնվում է կոդավորող շրջանում. գենոտիպերն են AA, AG, GG։ Այն համապատասխանում է մեթիոնինսինթազի 919 դիրքում ասպարագինաթթվի փոխարինմանը գլիցինով։

MTR-ը կոդավորում է B12 վիտամինից կախված մեթիոնինսինթազը։ Կոբալամինի մասնակցությամբ ֆերմենտը մեթիլ խումբը 5-մեթիլտետրահիդրոֆոլատից փոխանցում է հոմոցիստեինին՝ առաջացնելով մեթիոնին։ Մեթիոնինն անհրաժեշտ է, մասնավորապես, բազմաթիվ ռեակցիաներում մեթիլ խմբերի դոնոր հանդիսացող S-ադենոզիլմեթիոնինի առաջացման համար։ Այս ռեակցիան չի պահանջում սննդային ցիանոկոբալամինի ցիանո խմբի անմիջական փոխարինում հենց ֆերմենտի վրա։

Տարածված A2756G-ը համարժեք չէ MTR-ի ժառանգական անբավարարությանը։ Դրա առկայությունը չի ապացուցում կոնկրետ հիվանդի կատալիտիկ ակտիվության նվազում կամ թրոմբոզի բարձր ռիսկ։

MTRR A66G (Ile22Met)

MTRR գենը տեղակայված է 5p15.31-ում։ Տարբերակը գտնվում է կոդավորող շրջանում. գենոտիպերն են AA, AG, GG։ Այն համապատասխանում է 22 դիրքում իզոլեյցինի փոխարինմանը մեթիոնինով։

Մեթիոնինսինթազ ռեդուկտազն ապահովում է մեթիոնինսինթազի աշխատանքը՝ օքսիդատիվ ապաակտիվացումից հետո վերականգնելով դրա ակտիվ վիճակը։ A66G-ի հետազոտական կապերը թույլ չեն տալիս սովորական AG կամ GG գենոտիպերը նույնացնել ֆերմենտի մոնոգեն պակասի, պարտադիր հիպերհոմոցիստեինեմիայի կամ ԴՆԹ-ի վնասման հետ։

SLC19A1՝ վերականգնված ֆոլատների փոխադրիչ

Գենը տեղակայված է 21q22.3-ում. պատմական հոմանիշն է RFC1։ Դրա արգասիքը ֆոլատների թաղանթային փոխադրիչ է։ Տարածված rs1051266 տարբերակը հաճախ նշվում է որպես 80G>A (Arg27His), իսկ հին հաղորդագրություններում հանդիպում է հակադարձ A80G գրառումը։ Սա կոդավորող տարբերակ է, այլ ոչ պրոմոտորի տարբերակ։ Ճշգրիտ նշման համար պետք է հաշվի առնել ընտրված հղումային հաջորդականությունը։

A/G նշմամբ հնարավոր գենոտիպերն են AA, AG, GG։ Ֆոլատների մակարդակի և վերարտադրողական ելքերի հետ կապերի հետազոտությունները տվել են ոչ միատարր արդյունքներ։ Նախկինում բերված 2.4 և 1.5 ռիսկերի հարաբերությունները չեն կարող տարածվել անհատական հղիության վրա կամ կիրառվել ֆոլաթթվի դեղաչափ ընտրելու համար։

Կլինիկական մեկնաբանում

Թվարկված տարածված պոլիմորֆիզմները չունեն կլինիկական ժառանգման պարզ աուտոսոմ-դոմինանտ տեսակ։ Հաճախականությունները տարբերվում են պոպուլյացիաների միջև, ուստի չհաստատված համընդհանուր տոկոսներ չեն բերվում։

MTHFR-ի սովորական հետազոտությունը խորհուրդ չի տրվում թրոմբոֆիլիայի ախտորոշման կամ հղիության կրկնվող կորուստների գնահատման համար։ Այս գենոտիպերը հակամակարդիչներ նշանակելու հիմք չեն։ Նյութափոխանակության խանգարման կասկածի դեպքում բժիշկը գնահատում է կլինիկական պատկերը և ըստ ցուցումների՝ հոմոցիստեինը, ֆոլատներն ու B12-ը։ Հոմոցիստեինը սովորաբար չափվում է մկմոլ/լ-ով. հղումային միջակայքը կախված է լաբորատորիայից և «մինչև 15 նգ/մլ» չէ։

MTHFR-ի սովորական տարբերակներով մարդիկ կարող են յուրացնել ֆոլաթթուն։ Հղիանալ հնարավոր անձանց ընդհանուր խորհուրդը օրական 400 մկգ ֆոլաթթուն է. գենոտիպն ինքնին չի պահանջում այլ ձև կամ ավելի բարձր դեղաչափ։ Ավելի բարձր դեղաչափի անհատական ցուցումները, օրինակ՝ առանձնահատուկ մանկաբարձական անամնեզի դեպքում, որոշում է բժիշկը։