Գենետիկական պոլիմորֆիզմ․ բազմազանություն և կլինիկական նշանակություն

Մարդու գենոմը և գենետիկական հետազոտությունների զարգացումը

2003 թվականին ավարտված «Մարդու գենոմ» միջազգային նախագիծը (Human Genome Project) ստեղծեց գենոմի մեծ մասը ընդգրկող բարձրորակ հղումային հաջորդականություն։ Սա բազմաթիվ գիտական խմբերի աշխատանքի արդյունք էր, ոչ թե մեկ անձի ղեկավարությամբ ամբողջ ԴՆԹ-ի գործառույթների լիարժեք վերծանում։ Բարդ հատվածները մնացել էին չավարտված և ուսումնասիրվեցին հետագայում։

Մարդն ունի մոտ 20000 սպիտակուց կոդավորող գեն, ինչպես նաև չկոդավորող ՌՆԹ-ի գեներ և բազմաթիվ կարգավորիչ հատվածներ։ Գեները մասնակցում են օրգանիզմի զարգացմանն ու աշխատանքին, սակայն միայնակ չեն որոշում բոլոր հիվանդությունները, արտաքին հատկանիշներն ու վարքը։ Կարևոր են գեների, միջավայրի և կենսափորձի փոխազդեցությունները։

Տեխնոլոգիաների զարգացումը թույլ է տալիս հայտնաբերել ԴՆԹ-ի տարբերակներ, ախտորոշել որոշ ժառանգական հիվանդություններ և գնահատել որոշակի ռիսկեր։ Սակայն կոնկրետ հետազոտության հնարավորությունները կախված են հայտնաբերվող տարբերակներից և դրանց կլինիկական նշանակության ապացույցներից։

Ի՞նչ է պոլիմորֆիզմը

Ալելները գենոմի նույն հատվածի հաջորդականության տարբերակներն են։ Երբ պոպուլյացիայում բավական հաճախ հանդիպում են տարբեր ձևեր, խոսում են գենետիկական պոլիմորֆիզմի մասին։ Պատմականորեն տարածված տարբերակի համար հաճախ կիրառվում է առնվազն 1% հաճախականության շեմը․ սա պայմանական չափանիշ է՝ կախված սահմանումից և ուսումնասիրվող պոպուլյացիայից։ Հաճախականությունն ինքնաբերաբար չի որոշում՝ տարբերակն օգտակա՞ր է, վնասակա՞ր, թե՞ չեզոք։

Միանուկլեոտիդային տարբերակը (SNV) մեկ նուկլեոտիդի տարբերություն է․ դրա տարածված ձևը կոչվում է միանուկլեոտիդային պոլիմորֆիզմ (SNP)։ Բազմազանության այլ ձևերն են ներդրումներն ու կորուստները՝ ինսերցիաները և դելեցիաները (indels), կրկնությունների թվի տարբերությունները, պատճենների թվի փոփոխություններն ու խոշոր կառուցվածքային վերադասավորումները։

Փոփոխությունները հանդիպում են կոդավորող և չկոդավորող հատվածներում։ Էքզոնները պահպանվում են հասուն ՌՆԹ-ում, սակայն էքզոնի յուրաքանչյուր հատված սպիտակուց չի կոդավորում։ Ինտրոնները սովորաբար հեռացվում են սպլայսինգի ժամանակ, սակայն կարող են պարունակել կարգավորիչ տեղեկատվություն․ դրանք չի կարելի ի սկզբանե աննշան համարել։ Պրոմոտորներն ու այլ կարգավորիչ տարրերն ազդում են գեների էքսպրեսիայի վրա։

Ինչպե՞ս է առաջանում բազմազանությունը

Նոր տարբերակներն առաջանում են ԴՆԹ-ի փոփոխություններից։ Ժառանգվող փոփոխությունները կարող են փոխանցվել սերունդներին․ դրանց հաճախականությունների վրա ազդում են ընտրությունը, գենետիկական դրեյֆը, միգրացիան և պոպուլյացիայի պատմությունը։ Ուստի բոլոր մարդկանց համար մեկ ընդհանուր հաճախականություն չկա, իսկ տարածված ալելը պարտադիր «նորմալ» չէ, հազվադեպը՝ «հիվանդածին»։

Օրինակ՝ MTHFR C677T-ը տարածված տարբերակ է, որի հաճախականությունը տարբերվում է պոպուլյացիաների միջև։ Դրա առկայությունը հավասարազոր չէ MTHFR-ի ծանր ժառանգական անբավարարությանը։ Առանձին տոկոսները չի կարելի տարածել Եվրոպայի, ԱՄՆ-ի կամ Հայաստանի բնակչության վրա՝ առանց ընտրանքն ու մեթոդաբանությունը նշելու։

Տարբեր մարդկանց գենոմները շատ նման են, սակայն տարբերվում են բազմաթիվ հատվածներում։ Հայտնի տարբերակների ճշգրիտ թիվը կախված է տվյալների բազայից, տեխնոլոգիայից, ընտրանքի կազմից և կառուցվածքային փոփոխությունների հաշվառումից։ «Եվրոպացիների 12 միլիոն պոլիմորֆիզմ» հնացած հաստատուն թիվը չի արտացոլում արդի բազմազանությունը։ Տարբերակների մեծ մասը հիվանդություն չի առաջացնում․ որոշներն ազդում են հատկանիշների կամ գեների ֆունկցիայի վրա։

Միագեն հիվանդություններ և նախատրամադրվածություն

Որոշ միագեն հիվանդությունների դեպքում կոնկրետ գենի ախտածին տարբերակներն ունեն մեծ ախտորոշիչ նշանակություն։ Օրինակներ են մուկովիսցիդոզը, ֆենիլկետոնուրիան, որոշ մկանային դիստրոֆիաները և ընտանեկան միջերկրածովյան տենդը։ Տարբերակները կարող են լինել միանուկլեոտիդային կամ կառուցվածքային․ ոչ բոլորն են տարածված, և ոչ բոլոր հիվանդություններն են դրսևորվում ծնվելիս։ Մեկնաբանելիս հաշվի են առնվում ժառանգման ձևը, տարբերակների համակցությունն ու կլինիկական պատկերը։

Այլ տարբերակներ մեծացնում են հիվանդության հավանականությունը՝ առանց այն անխուսափելի դարձնելու։ Օրինակ՝ BRCA1/BRCA2-ի ախտածին տարբերակները կապված են որոշ ուռուցքների արտահայտված նախատրամադրվածության հետ։ Սա տարբերվում է սովորական SNP-ի և հիպերտենզիայի, սրտանոթային հիվանդությունների, մազաթափության կամ հղիության բարդությունների միջև փոքր հետազոտական կապերից։

Շատ տարածված հիվանդություններ բազմագործոն են․ դրանց զարգացմանը մասնակցում են բազմաթիվ տարբերակներ, տարիքը, սնունդը, ծխելը, ուղեկցող հիվանդություններն ու այլ պայմաններ։ «Պոլիգեն» եզրույթը նկարագրում է բազմաթիվ գեների մասնակցությունը, իսկ «բազմագործոնը»՝ գենետիկական և ոչ գենետիկական պատճառների համակցումը․ հասկացությունները մոտ են, բայց նույնական չեն։

Կանխատեսման սահմանները

Մտավոր կարողությունները, խառնվածքը, ստեղծագործական և մարզական ունակությունները բարդ հատկանիշներ են՝ գենետիկական ու միջավայրային բաղադրիչներով։ Հետազոտական կապը չի նշանակում, որ սովորական գենետիկական պանելը հուսալիորեն կկանխատեսի անհատի IQ-ն, աշխատունակությունը, անձնային հատկանիշները կամ համապատասխան մարզաձևը։ Նման խոստումները չպետք է ներկայացվեն որպես հաստատված ախտորոշիչ հնարավորություն։

Բժշկական կիրառման համար անհրաժեշտ են մեթոդի ապացուցված ճշգրտություն և արդյունքի օգտակարություն տվյալ իրավիճակում։ Նույնիսկ պոլիգեն ռիսկի գնահատումները պահանջում են վավերացում համապատասխան պոպուլյացիայի և նպատակի համար։ Դրական տարբերակը միշտ չէ, որ նշանակում է հիվանդություն, իսկ բացասական սահմանափակ պանելը չի բացառում բոլոր պատճառները։ Հսկողությունը, կանխարգելումն ու բուժումն ընտրվում են տվյալների ամբողջությամբ՝ անհրաժեշտության դեպքում գենետիկական խորհրդատվությամբ, ոչ թե մեկ պոլիմորֆիզմով։