Զարկերակային ճնշման կարգավորման գեների տարբերակներ․ հետազոտության հնարավորություններն ու սահմանափակումները

Ռենին–անգիոտենզինային և կալիկրեին–կինինային համակարգերը մասնակցում են անոթային տոնուսի, ջրաաղային փոխանակության և զարկերակային ճնշման կարգավորմանը։ Ստորև նկարագրված են այս համակարգերի և էնդոթելային NO-սինթազի գեների տարբերակները, որոնք ուսումնասիրվել են հիպերտենզիայի հետ կապի հետազոտություններում։

Հիպերտենզիայի դեպքերի մեծամասնությունը բազմագործոնային է։ Ախտորոշման կամ բուժման ընտրության համար սովորական գենետիկական հետազոտություն խորհուրդ չի տրվում։ Հազվադեպ մոնոգեն ձևի կասկածի դեպքում մասնագիտացված կենտրոնում նշանակվում է նպատակային հետազոտություն։ Ազգականի հիպերտենզիան ինքնին այս թեկնածու գեների համալիրի հիմք չէ։

Տարբերակների մոլեկուլային ազդեցությունները կախված են փորձարարական պայմաններից, պոպուլյացիայից և այլ գենետիկական գործոններից։ Նկարագրված մեխանիզմներն ու կապերը երաշխավորված անհատական կանխատեսում չեն։ Այս տարբերակներով չի կարելի ինքնաբերաբար ախտորոշել հիպերտենզիա, թրոմբոզ, պրեէկլամպսիա կամ օստեոարթրիտ, նշանակել հակահիպերտենզիվ դեղեր, հակաբեղմնավորում, հորմոնային բուժում կամ հղիության բարդությունների կանխարգելում։

Տարածված պոլիմորֆիզմները չպետք է ներկայացնել որպես առանձին աուտոսոմ-դոմինանտ հիվանդություններ։ AGTR2-ը տեղակայված է X քրոմոսոմում (Xq23)․ մեկ X քրոմոսոմ ունեցող անձանց մոտ սովորաբար առկա է մեկ հետազոտվող ալել, ոչ դիպլոիդ զույգ։ Այս գենի համար նշված զույգ գենոտիպերը վերաբերում են երկու X քրոմոսոմ ունեցող անձանց։

Ստորև նշված տարբերակների անվանումները հիմնականում պատմական են․ հետազոտությունից առաջ պետք է ճշտել կոնկրետ հաջորդականությունն ու մեթոդի ընդգրկումը։ Ալելների հաճախականությունները համընդհանուր չեն, ուստի նախկին տոկոսներն ու անհատական ռիսկի գործակիցները չեն ներկայացվում։

Ռենինի գենի C-5312T պոլիմորֆիզմ (REN)

Գեն: REN
Տարբերակի պատմական անվանումը: C-5312T
Շրջան: կարգավորիչ
Գենոտիպեր: CC, CT, TT

REN-ը կոդավորում է ռենինը՝ երիկամների յուքստագլոմերուլային բջիջներում առաջացող ասպարտատային պրոտեազը։ Ռենինը ճեղքում է անգիոտենզինոգենը՝ առաջացնելով անգիոտենզին I, և գործարկում է ռենին–անգիոտենզինային համակարգը։ C-5312T-ն կարգավորիչ շրջանում ցիտոզինի՝ թիմինով փոխարինման պատմական անվանումն է։ Տարբերակն ուսումնասիրվել է REN-ի էքսպրեսիայի հետ կապված, սակայն չի որոշում անհատի հիպերտենզիայի ռիսկը։

Անգիոտենզինոգենի գենի T704C, Met235Thr պոլիմորֆիզմ (AGT)

Գեն: AGT
Տարբերակի պատմական անվանումը: T704C / Met235Thr
Շրջան: կոդավորող
Գենոտիպեր: TT, TC, CC

AGT-ն կոդավորում է անգիոտենզինոգենը՝ հիմնականում լյարդում սինթեզվող սպիտակուցը։ Ռենինն այն ճեղքում է մինչև անգիոտենզին I, որն այնուհետև վերածվում է ավելի ակտիվ անգիոտենզին II-ի։ Պատմական T704C/Met235Thr անվանումը նկարագրում է 235 դիրքում մեթիոնինի փոխարինումը թրեոնինով։ Անգիոտենզինոգենի խտության հետ ուսումնասիրված կապերը չեն նշանակում համընդհանուր քանակական ազդեցություն կամ անհատական ախտորոշիչ կանխատեսում։

Անգիոտենզինոգենի գենի C521T, Thr174Met պոլիմորֆիզմ (AGT)

Գեն: AGT
Տարբերակի պատմական անվանումը: C521T / Thr174Met
Շրջան: կոդավորող
Գենոտիպեր: CC, CT, TT

AGT-ն կոդավորում է անգիոտենզինոգենը՝ նախանյութը, որից ռենինն առաջացնում է անգիոտենզին I։ Պատմական C521T/Thr174Met անվանումը նկարագրում է 174 դիրքում թրեոնինի փոխարինումը մեթիոնինով։ Տարբերակի առկայությունն ինքնին թույլ չի տալիս ախտորոշել հիպերտենզիա կամ որոշել բուժումը։

Անգիոտենզին փոխակերպող ֆերմենտի գենի Alu Ins/Del պոլիմորֆիզմ (ACE)

Գեն: ACE
Տարբերակի պատմական անվանումը: Alu Ins/Del
Շրջան: չկոդավորող
Գենոտիպեր: I/I, I/D, D/D

ACE-ն կոդավորում է անգիոտենզին փոխակերպող ֆերմենտը։ Այն անգիոտենզին I-ը վերածում է անգիոտենզին II-ի՝ պոկելով ծայրային His–Leu դիպեպտիդը, և մասնակցում է բրադիկինինի քայքայմանը։ Alu-ի ինսերցիան/դելեցիան չկոդավորող տարբերակ է։ ACE-ի ակտիվության հետ կապը չի նշանակում, որ միայն այդ տարբերակն է որոշում ֆերմենտի խտությունը կամ հիվանդության ռիսկը։

Անգիոտենզին II-ի 1-ին տիպի ընկալիչի գենի A1166C պոլիմորֆիզմ (AGTR-1)

Գեն: AGTR1
Տարբերակի պատմական անվանումը: A1166C
Շրջան: կարգավորիչ
Գենոտիպեր: AA, AC, CC

AGTR1-ը կոդավորում է անգիոտենզին II-ի 1-ին տիպի ընկալիչը, որը միջնորդում է անգիոտենզին II-ի բազմաթիվ անոթասեղմիչ և նատրիում պահող ազդեցություններ։ A1166C-ն կարգավորիչ շրջանում ադենինի՝ ցիտոզինով փոխարինման պատմական անվանումն է։ Նկարագրված մոլեկուլային կապերը չեն հաստատում ընկալիչի էքսպրեսիայի համընդհանուր փոփոխություն կամ գենոտիպով որոշվող բուժման կանոն։

Անգիոտենզին II-ի 2-րդ տիպի ընկալիչի գենի G1675A պոլիմորֆիզմ (AGTR-2)

Գեն: AGTR2
Տարբերակի պատմական անվանումը: G1675A
Շրջան: կարգավորիչ
Գենոտիպեր: GG, GA, AA

AGTR2-ը կոդավորում է անգիոտենզին II-ի 2-րդ տիպի ընկալիչը։ Նրա ազդեցությունները կախված են հյուսվածքից և կենսաբանական համատեքստից ու կարող են հակազդել 1-ին տիպի ընկալիչի որոշ ազդեցություններին․ չի կարելի պնդել, թե այն միշտ իջեցնում է ճնշումը։ G1675A-ն կարգավորիչ տարբերակի պատմական անվանումն է։ AGTR2-ը տեղակայված է X քրոմոսոմում․ ստորև նշված զույգ գենոտիպերը վերաբերում են երկու X քրոմոսոմ ունեցող անձանց, իսկ մեկ X-ի դեպքում այդ լոկուսում սովորաբար առկա է մեկ ալել։

Բրադիկինինի B2 ընկալիչի գենի Ins/Del պոլիմորֆիզմ (BDKRB2)

Գեն: BDKRB2
Տարբերակի պատմական անվանումը: Ins/Del (+9/−9)
Շրջան: առաջին էկզոն, չկոդավորող
Գենոտիպեր: I/I (+9/+9), I/D (+9/−9), D/D (−9/−9)

BDKRB2-ը կոդավորում է բրադիկինինի B2 ընկալիչը, որը միջնորդում է բրադիկինինի կարևոր անոթային ազդեցությունները։ Պատմական ինսերցիան/դելեցիան վերաբերում է առաջին էկզոնի 9 զույգ նուկլեոտիդներին և սպիտակուց կոդավորող հաջորդականության դելեցիա չէ։ Բրադիկինինը 9 ամինաթթվային մնացորդից կազմված պեպտիդ է։ B2 ընկալիչի հետ կապվելը նպաստում է անոթալայնիչ ազդանշաններին, սակայն տարբերակն ինքնին թրոմբոզի կամ հիպերտենզիայի թեստ չէ։

Ազոտի օքսիդի էնդոթելային սինթազի գենի G894T, Glu298Asp պոլիմորֆիզմ (NOS3)

Գեն: NOS3
Տարբերակի պատմական անվանումը: G894T / Glu298Asp
Շրջան: կոդավորող
Գենոտիպեր: GG, GT, TT

NOS3-ը կոդավորում է ազոտի օքսիդի էնդոթելային սինթազը, որը L-արգինինից առաջացնում է NO և մասնակցում անոթային տոնուսի կարգավորմանը։ G894T-ն նկարագրում է գուանինի փոխարինումը թիմինով՝ կապված 298 դիրքում գլուտամատի (Glu) փոխարինման հետ ասպարտատով (Asp)։ Glu-ն և Asp-ն չեն նշանակում գլուտամին և ասպարագին։ Տարբերակն ինքնուրույն չի կանխատեսում հիվանդություն։

Ազոտի օքսիդի էնդոթելային սինթազի գենի T-786C պոլիմորֆիզմ (NOS3)

Գեն: NOS3
Տարբերակի պատմական անվանումը: T-786C
Շրջան: կարգավորիչ
Գենոտիպեր: TT, TC, CC

NOS3-ը կոդավորում է ազոտի օքսիդի էնդոթելային սինթազը։ T-786C-ն կարգավորիչ շրջանում թիմինի՝ ցիտոզինով փոխարինման պատմական անվանումն է։ Տրանսկրիպցիայի վրա ազդեցությունն ուսումնասիրվել է, սակայն կախված է փորձարարական և գենետիկական համատեքստից։ Միայն այդ արդյունքը չի հիմնավորում դեղորայքի նշանակումը, հղիության բարդությունների կանխատեսումը կամ ախտորոշումը։