Варианты генов фолатного обмена: MTHFR, MTR, MTRR и SLC19A1

Фолаты участвуют в переносе одноуглеродных фрагментов, синтезе нуклеотидов и обмене метионина и гомоцистеина. Работа этого пути зависит от нескольких ферментов, обеспеченности фолатами и витамином B12 и других факторов. Распространенные варианты генов этого пути не следует смешивать с редкими патогенными вариантами, вызывающими наследственные нарушения обмена.

MTHFR C677T (Ala222Val)

Ген MTHFR расположен в 1p36.22. Вариант находится в кодирующей области; возможные генотипы: CC, CT, TT. В современной номенклатуре этот распространенный вариант также описывают как c.665C>T, p.Ala222Val; традиционное название C677T широко сохраняется.

MTHFR катализирует превращение 5,10-метилентетрагидрофолата в 5-метилтетрагидрофолат — источник метильной группы для реметилирования гомоцистеина в метионин. Замена аланина на валин в позиции 222 может снижать термостабильность и активность фермента. Биохимический эффект зависит от условий, в том числе питания; лабораторные проценты активности in vitro не являются индивидуальным прогнозом заболевания.

Наличие T-аллеля не означает обязательной гипергомоцистеинемии и само по себе не является диагнозом тромбофилии, причиной бесплодия или доказательством повреждения плода.

MTHFR A1298C (Glu429Ala)

Ген расположен в 1p36.22. Вариант находится в кодирующей области; генотипы: AA, AC, CC. Современное обозначение — c.1286A>C, p.Glu429Ala. Замена затрагивает остаток глутаминовой кислоты в позиции 429.

Нельзя считать, что этот вариант у всех носителей снижает активность фермента на 65% или неизбежно вызывает высокий гомоцистеин. Доказательств значимого нарушения обработки фолатов только из-за A1298C недостаточно. Он не является самостоятельным клиническим тестом риска тромбоза, онкологического заболевания или пороков развития.

MTR A2756G (Asp919Gly)

Ген MTR расположен в 1q43. Вариант находится в кодирующей области; генотипы: AA, AG, GG. Он соответствует замене аспарагиновой кислоты на глицин в позиции 919 метионинсинтазы.

MTR кодирует витамин-B12-зависимую метионинсинтазу. Фермент переносит метильную группу с 5-метилтетрагидрофолата на гомоцистеин при участии кобаламина, образуя метионин. Метионин необходим, в частности, для образования S-аденозилметионина — донора метильных групп в многочисленных реакциях. В этой реакции не требуется замещение цианогруппы в пищевом цианокобаламине непосредственно на ферменте.

Распространенный A2756G не равнозначен наследственной недостаточности MTR. Его присутствие не доказывает снижение каталитической активности у конкретного пациента или повышенный риск тромбоза.

MTRR A66G (Ile22Met)

Ген MTRR расположен в 5p15.31. Вариант находится в кодирующей области; генотипы: AA, AG, GG. Он соответствует замене изолейцина на метионин в позиции 22.

Метионинсинтаза редуктаза поддерживает работу метионинсинтазы, восстанавливая ее активное состояние после окислительной инактивации. Исследовательские ассоциации A66G не позволяют приравнивать обычные генотипы AG или GG к моногенному дефициту фермента, обязательной гипергомоцистеинемии или повреждению ДНК.

SLC19A1 — переносчик восстановленных фолатов

Ген расположен в 21q22.3; исторический синоним — RFC1. Его продукт является мембранным переносчиком фолатов. Распространенный вариант rs1051266 часто обозначается 80G>A (Arg27His); в старых сообщениях встречается обратная запись A80G. Это кодирующий вариант, а не вариант промотора. Для точного обозначения необходимо учитывать выбранную референсную последовательность.

Возможные генотипы в обозначениях A/G: AA, AG, GG. Исследования связей с уровнем фолатов и репродуктивными исходами дали неоднородные результаты. Ранее приведенные отношения риска 2.4 и 1.5 нельзя переносить на индивидуальную беременность или использовать для выбора дозы фолиевой кислоты.

Клиническая интерпретация

Перечисленные распространенные полиморфизмы не имеют простого аутосомно-доминантного типа клинического наследования. Частоты различаются между популяциями, поэтому неподтвержденные универсальные проценты не приводятся.

Рутинное исследование MTHFR не рекомендуется для диагностики тромбофилии или оценки повторных потерь беременности. Эти генотипы не являются основанием для антикоагулянтов. При подозрении на нарушение обмена врач оценивает клиническую картину и по показаниям — гомоцистеин, фолаты и B12. Гомоцистеин измеряют обычно в мкмоль/л; референсный интервал зависит от лаборатории, а не составляет «до 15 нг/мл».

Люди с обычными вариантами MTHFR могут усваивать фолиевую кислоту. Для тех, кто может забеременеть, общая рекомендация — 400 мкг фолиевой кислоты ежедневно; сам генотип не требует другой формы или большей дозы. Индивидуальные показания к повышенной дозе определяет врач, например при особом акушерском анамнезе.