Полиморфизм C677T метилентетрагидрофолат редуктазы (MTHFR)

Наименование гена: MTHFR

Полиморфизм: C677T (Ala222Val)

Локализация на хромосоме: 1p36.22

Локализация в гене: кодирующий участок гена

Тип наследования: аутосомно-доминантный

Генотипы: CC, CT, TT

Частота встречаемости в Европ. популяциях: гетерозигота CT-60-70%,гомозигота TT- 10%

Функция: Ген MTHFR кодирует N5,N10-метилентетрагидрофолат редуктазу — ключевой фермент фолатного цикла, катализирующий восстановление N5,N10-метилентетрагидрофолата до N5-метилтетрагидрофолата, который является донором метильной группы в реакции обратного преврашения (реметилирование) гомоцистеина в метионин.

Особенности полиморфизма: Полиморфизму C677T в кодирующем участке гена MTHFR соответствует замена аминокислотного остатка аланина на аминокислотный остаток валина в позиции 222 аминокислотной последовательности белка.

Особенность данной аминокислотной замены заключается в понижении термостабилности MTHFR, вследствие чего падает его ферментативная активность (INVITRO каталитическая активность генотипа ТТ MTHFR снижается на 60-65%, а генотипа СТ — на 20-25% от каталитической активности генотипа СС). Дефицит ферментативной активности MTHFR приводит к дефициту N5-метилтетрагидрофолата, в результате чего понижается скорость реметилирования гомоцистеина, и как следствие, развивается гипергомоцистеинемия. Накапливаясь в циркулирующей крови, гомоцистеин вследствие своей цитотоксичности поражает внутреннюю стенку кровеносного сосуда, что в конечном итоге, приводит к активации коагуляционного каскада реакций системы гемостаза и к повышению рисков развития атеросклероза и тромбоза. Наряду с этим, дефицит MTHFR способствует тератогенному (повреждающему плод) и мутагенному (повреждающему ДНК) действию вследствие нарушения процессов метилирования.

Клинические проявления полиморфизма: гипергомоцистеинемия, сердечно-сосудистые заболевания (ишемическая болезнь сердца, ишемический инсульт, гипертония, атеросклероз, тромбозы), привычное невынашивание беременности, преэклампсия, пороки развития плода (изолированные дефекты нервной трубки, хромосомные аномалии, расщелины верхней губы и неба), онкологические заболевания (колоректальная аденома, рак молочной железы, рак яичника), задержки психического развития у детей.

Показания к назначению: повышенный уровень гомоцистеина в крови, сердечно-сосудистые и онкологические заболевания в анамнезе у пациента или у близких родственников; подготовка к беременности, приему оральных контрацептивов, гормонозаместительной терапии.

Полиморфизм A1298Cметилентетрагидрофолат редуктазы (MTHFR)

Наименование гена:MTHFR

Полиморфизм: A1298C (Glu429Ala)

Локализация на хромосоме: 1p36.22

Локализация в гене: кодирующий участок гена

Тип наследования: аутосомно-доминантный

Генотипы:AA, AC, CC

Частота встречаемости полиморфизма в Европ. популяциях: 25-30%

Особенности полиморфизма: Полиморфизму A1298C в кодирующем участке гена MTHFR соответствует замене остатка глутаминовой кислоты (Glu) на остаток аланина (Ala) в позиции 429 аминокислотной последовательности белка.

В результате такого изменения первичной структуры происходит конформационная перестройка белка, которая приводит к понижению его ферментативной активности на 65%. Вследствие этого носительство генотипов 1298АС и 1298СС сопряжено с высоким риском развития гипергомоцистеинемии и, как следствие, с повышенным риском тромбообразования. Наряду с этим, дефицит MTHFR способствует тератогенному (повреждающему плод) и мутагенному (повреждающему ДНК) действию из-за нарушения процессов метилирования.

Полиморфизм A2756Gметионин синтазы (MTR)

Наименование гена:MTR

Полиморфизм: A2756G (Asp919Gly)

Локализация на хромосоме: 1q43

Локализация в гене: кодирующий участок гена

Тип наследования: аутосомно-доминантный

Генотипы:AA, AG, GG

Частота встречаемости полиморфизма в Европ. популяциях: 20-25%

Функция: Ген MTR кодирует цитоплазматический кобаламин (витамин В12) -зависимый фермент метионинсинтазу, катализирующую реакцию реметилирования гомоцистеина. В этой реакции донором метильной группы выступает N5-метилтетрагидрофолат. Перенос данной метильной группы на гомоцистеин осуществляется в два этапа. Сначала метильная группа акцептируется кобаламином (цианогруппа замещается метильной группой) с образованием метил-кобаламин-метионин синтазы и, только после этого, метильная группа переносится на гомоцистеин. Эта ферментативная реакция является одним из наиболее важных звеньев фолатного обмена. С одной стороны она обеспечивает концентрацию метионина, необходимую для реализации многочисленных жизненно важных реакций метилирования нуклеиновых кислот, белков, липидов и др. С другой стороны, благодаря этой реакции концентрация гомоцистеина в плазме крови поддерживается в физиологически допустимом диапазоне (до 15нг/мл)

Особенности полиморфизма: Полиморфизму A2756G в кодирующем участке гена MTR соответствует замене остатка аспарагиновой кислоты (Asp) на остаток глицина (Gly) в позиции 919 аминокислотной последовательности фермента. Данная замена приводит к изменениям структуры фермента, влекущим за собой понижение его каталитической активности. Таким образом носительство мутантных генотипов AG и GG сопряжено с дефицитом ферментативной активности метионин синтазы, что приводит к гиперцистеинемии, и в конечном итоге к повышенной склонности к тромбообразованию. Носительство аллеля G, вследствие дефицита метионина, также способствует тератогенному (повреждающему плод) и мутагенному (повреждающему ДНК) действию.

Клинические проявления полиморфизма: гипергомоцистеинемия (уровень гомоцистеина более 15мкмоль/л), сердечно-сосудистые заболевания, патологии беременности.

Показания к назначению: повышенный уровень гомоцистеина в крови; сердечно-сосудистые и онкологические заболевания в анамнезе у пациента или у близких родственников; подготовка к хирургической операции; планирование беременности, приема оральных контрацептивов, гормонозаместительной терапии.

Полиморфизм A66Gметионинсинтазаредуктазы (MTRR)

Наименование гена:MTRR

Полиморфизм: A66G (Ile22Met)

Локализация на хромосоме: 5p15.31

Локализация в гене: кодирующий участок гена

Тип наследования: аутосомно-доминантный

Генотипы:AA, AG, GG

Частота встречаемости полиморфизма в Европ. популяциях: 40-50%

Функция: Ген MTRR кодирует цитоплазматический фермент метионинсинтаза редуктазу, участвует в биохимических реакциях, связанных с переносом метильной группы и, в том числе, в процессе обратного преврашения (реметилирование) гомоцистеина в метионин. Функция MTRR заключается в востановительном метилировании кобаламин-зависимой метионинсинтазы (MTR), которая катализирует реакцию переноса метильной группы с N5-метилтетрагидрофолата на гомоцистеин.

Особенности полиморфизма: Полиморфизму A66G в кодирующем участке гена MTRR соответствует замена остатка изолейцина (Ile) на остаток метионина (Met) в позиции 22 аминокислотной последовательности белка.

В результате такого изменения первичной структуры происходит конформационная перестройка белка, которая приводит к снижению его ферментативной активности. Вследствие этого падает эффективность востановительного метилирования метионинсинтазы, что со своей стороны, приводит к понижению эффективности реметилирования гомоцистеина. Таким образом, носительство генотипов 66AG и 66GG сопряжено с высоким риском развития гипергомоцистеинемии, и как следствие, с повышенным риском тромбообразования. Наряду с этим, дефицит MTRR способствует тератогенному (повреждающему плод) и мутагенному (повреждающему ДНК) действию из-за нарушения процессов метилирования.

Клинические проявления полиморфизма: гипергомоцистеинемия (уровень гомоцистеина более 15мкмоль/л), сердечно-сосудистые заболевания, онкологические заболевания, патологии беременности.

Показания к назначению: сердечно-сосудистые и онкологические заболевания в анамнезе у пациента или у близких родственников; подготовка к беременности, приему оральных контрацептивов, гормонозаместительной терапии; повышенный уровень гомоцистеина в крови.

Полиморфизм A80Gв гене транспортера фолатов (SLC19A1)

Наименование гена:SLC19A1 синоним RFC1

Полиморфизм: A80G

Локализация на хромосоме: 21q22.3

Локализация в гене: промоторная область гена

Тип наследования: аутосомно-доминантный

Генотипы:AA, AG, GG

Частота встречаемости полиморфизма в Европ. популяциях: 50%

Функция: Белок, кодируемый геном SLC19A1 обеспечивает транспортировку фолатов внутрь клетки связываясь с мембранными рецепторами клетки и с участием молекул-переносщиков.

Особенности полиморфизма: Полиморфизм A80G в промотроной области гена SLC19A1 вызывает нарушения экспрессии белка-продукта данного гена.

Клинические проявления полиморфизма: Генотип GG ассоцируется с невынашиванием беременности и более чем 2-кратным риском развития дефектов нервной трубки в эмбриональном развитии. При гомозиготном варианте GG у лиц женского пола наблюдается снижение внутриклеточной концентрации фолатов из-за понижения эфективности их транспортировки внутрь клетки. Эта форма полиморфизма компенсируется адекватным приемом фолиевой кислоты.

Изучение вероятности возникновения расщелины позвнаночника, в зависимости от генотипа ребенка и потребления матерью фолиевой кислоты, показало что у детей с генотипом GG, матери которых не принимали фолиевую кислоту, риск расщелины позвоночника превышал в 2.4 раза аналогичный риск для детей с генотипом АА. Если мать ребенка с генотипом GG принимала фолиевую кислоту этот риск превышал всего в 1.5 раз аналогичный риск для детей с генотипом АА.

Показания к назначению: планирование беременности, невынашивание беременности; рождение ребенка с изолированными пороками нервной трубки, сердца или урогенитального тракта; назначение оральных контрацептивов и гормонозаместительной терапии; гипергомоцистеинемия, ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия, атеросклероз, венозный тромбоз; тромбоэмболии; антифосфолипидный синдром.

КРАТКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ КЛИНИЧЕСКИ ЗНАЧИМЫХ ПОЛИМОРФИЗМОВ ГЕНОВ ФОЛАТНОГО ЦИКЛА

Полезные статьи