ПОЛИМОРФИЗМЫ ГЕНОВ РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВОЙ И КАЛЛИКРЕИН-КИНИНОВОЙ СИСТЕМ РЕГУЛЯЦИИ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ
Полиморфизм C-5312T в гене ренина (REN)
Наименование гена: REN
Полиморфизм: C-5312T
Локализация полиморфизма в гене — регуляторная область гена
Тип наследования: аутосомно-доминантный
Генотипы: CC, CT, TT
Частота встречаемости мутантного аллеля T в Европ. популяциях: 25%
Функция: Ген REN кодирует фермент ренин, который синтезируется юкстагломерулярными клетками почек в ответ на понижение кровяного давления. Представляет собой протеолитический фермент, принадлежащий семейству аспарагиновых протеаз.Ренин иницирует активацию ренин-ангиотензиновой системы, катализируя ферментативную рекацию расщепления ангиотензиногена до ангиотензина I.
Молекулярные особенности полиморфизма: Полиморфизм C-5312T в регуляторной области гена заключается в замене цитозина (C) на тимин (Т) в позиции -5312. В результате такого замещения повышается уровень экспрессии гена, что приводит к активации ренин-ангиотензиновой системы контроля кровяного давления.
Клинические проявления полиморфизма: У носителей мутантного аллеля Т (генотипы CT и TT) повышен риск развития артериальной гипертензии, сердечно-сосудистых заболеваний, развития преэклампсии/эклампсии, а также обусловленных ими осложнений беременности (отслойка плаценты, задержка роста плода, преждевременные роды).
Показания к назначению: повышенное артериальное давление; сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе у пациента или у близких родственников; планирование беременности.
Интерпретация результатов: Генотипы CT, TТ — наличие риска развития артериальной гипертонии
Анализ следует проводить в комплексе «генетические риски развития гипертонии».
Полиморфизм T704C, Met235Thr в гене ангиотензиногена (AGT)
Наименование гена: AGT
Полиморфизм: T704C
Локализация гена на хромосоме — 1q42.2
Локализация полиморфизма в гене — кодирующая область гена
Тип наследования: аутосомно-доминантный
Генотипы: TT, TС, CC
Частота встречаемости мутантного аллеля C в Европ. популяциях: 41%
Функция: Ген AGT кодирует ангиотензиноген — сывороточный глобулин, синтезируемый в клетках печени. Он является предшественником ангиотензина I, который образуется в результате протеолитического гидролиза ангиотензиногена под действием ренина. Образующийся ангиотензин I не обладает биологической активностью и является предшественноком физиологически активного ангиотензина II.
Молекулярные особенности полиморфизма: Полиморфизм Т704C в кодирующей области гена приводит к замене остатка метионина (Met) на треонин (Thr) в позиции 235 полипептидной цепи ангиотензиногена. В результате такого замещения на 15-20% повышается уровень ангиотензиногена в плазме крови, что приводит к гиперактивации ренин-ангиотензиновой системы контроля кровяного давления.
Клинические проявления полиморфизма: У носителей мутантного аллеля С (генотипы СС и ТС) повышен риск развитив артериальной гипертензии, сердечно-сосудистых заболеваний, хронической почечной недостаточности, развития преэклампсии/эклампсии, а также обусловленных ими осложнений беременности (отслойка плаценты, задержка роста плода, преждевременные роды).
Показания к назначению: артериальная гипертензия; сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе у пациента или у близких родственников; планирование беременности, назначение антигипертензивных препаратов и гормонозаместительной терапии.
Интерпретация результатов: Генотипы TC, CС — наличие риска развития артериальной гипертонии
Анализ следует проводить в комплексе «генетические риски развития гипертонии».
Полиморфизм C521T, Thr174Met в гене ангиотензиногена (AGT)
Наименование гена: AGT
Полиморфизм: C521T
Локализация гена на хромосоме — 1q42.2
Локализация полиморфизма в гене — кодирующая область гена
Тип наследования: аутосомно-доминантный
Генотипы: CC, CT, TT
Частота встречаемости мутантного аллеля T в Европ. популяциях: 10-15%
Функция: Ген AGT кодирует ангиотензиноген — сывороточный глобулин, синтезируемый в клетках печени. Он является предшественником ангиотензина I, который образуется в результате протеолитического гидролиза ангиотензиногена под действием ренина. Образующийся ангиотензин I не обладает биологической активностью и является предшественноком физиологически активного ангиотензина II.
Молекулярные особенности полиморфизма: Полиморфизм C521T в кодирующей области гена приводит к замене остатка треонина (Thr) на метионин (Met) в позиции 174 полипептидной цепи ангиотензиногена.
Клинические проявления полиморфизма: Носительство генотипов СТ и ТТ характеризируется повышенным риском развития артериальной гипертензии, сердечно сосудистых заболеваний, развития преэклампсии/эклампсии, а также обусловленных ими осложнений беременности (отслойка плаценты, задержка роста плода, преждевременные роды).
Показания к назначению: артериальная гипертензия; сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе у пациента или у близких родственников; планирование беременности, назначение антигипертензивных препаратов и гормонозаместительной терапии.
Интерпретация результатов: Генотипы СТ, ТТ — наличие риска развития артериальной гипертонии
Анализ следует проводить в комплексе «генетические риски развития гипертонии».
Полиморфизм Alu Ins/Del, в гене ангиотензин конвертирующего фермента (ACE)
Наименование гена: ACE
Полиморфизм: Alu Ins/Del (инсерционно-делеционный — I/D полиморфизм, заключающийся
в инсерции — I или делеции — D Alu-повтора, размером 289 пар нуклеотидов)
Локализация гена на хромосоме — 17q23.3
Локализация полиморфизма в гене — регуляторная область гена
Тип наследования: аутосомно-доминантный
Генотипы: I/I, I/D, D/D
Частота встречаемости аллеля D в Европ. популяциях: 45-55%
Функция: Ген ACE кодирует ангиотензин конвертирующий фермент (ACE), обладающий карбоксипептидазной протеолитической активностью. Этот фермент (ACE) является одним из важнейших составляющих ренин-ангиотензиновой системы. Его функция заключается в превращении ангиотензина I в физиологически активный ангиотензин II. Это осуществляется путем отщепления с С-конца ангиотензина I дипептида His-Leu с образованием ангиотензина II (октапептид Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-Hys-Pro-Phe).
Молекулярные особенности полиморфизма: В норме у каждого индивида уровень ACE в плазме крови стабилен. Однако, у разных людей он может различаться до 5 раз. Такие вариации содержания ACE в плазме крови разных индивидов обусловлены полиморфизмом Alu Ins/Del. Делеция Alu повтора приводит к повышению экспресии гена ACE и соответственно — к повышению концентрации фермента в плазме крови, лимфе и тканях.
Клинические проявления полиморфизма: У лиц гомозиготных по аллелю D (D/D генотип) уровень ACE в плазме крови повышен вдвое по сравнению с лицами гомозиготными по аллелю I (I/I генотип). Носительство генотипа D/D является фактором рисков развития артериальной гипертензии, сердечно-сосудистых заболеваний, венозных тромбоэмболий и осложнений беременности.
Риск развития венозных тромбоэмболий у носителей генотипа D/D в 1.5 раз превышает аналогичный риск у носителей генотипа I/I. В сочетании с полиморфизмом F5 (G1691A) и/или F2 (G20210A) риск развития венозных тромбоэмболий возрастает более чем в 2 раза.
Показания к назначению: артериальная гипертензия; сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе у пациента или у близких родственников; планирование беременности, назначение антигипертензивных препаратов и гормонозаместительной терапии.
Интерпретация результатов: Гомозиготное и гетерозиготное носительство аллеля D — повышенный уровень ACE в плазме крови.
Анализ следует проводить в комплексе «генетические риски развития гипертонии».
Полиморфизм A1166C в гене рецептора первого типа ангиотензина II (AGTR-1)
Наименование гена: AGTR-1
Полиморфизм: A1166C
Локализация гена на хромосоме: -3q24
Локализация полиморфизма в гене — регуляторная область гена
Тип наследования: аутосомно-доминантный
Генотипы: AA, AC, CC
Частота встречаемости мутантного аллеля C в Европ. популяциях: 27%
Функция: Ген AGTR-1 кодирует рецептор первого типа ангиотензина II (AGTR-1), который при связывании ангиотензина II приводит к повышению артериального давления.
Молекулярные особенности полиморфизма: Полиморфизм A1166C в регуляторной области гена заключается в замене аденина (А) на цитозин (C) в позиции 1166. В результате такого замещения повышается уровень экспрессии гена, и соответственно, повышается количество рецепторов
AGTR-1 на поверхности клетки.
Клинические проявления полиморфизма: У носителей мутантного аллеля C (генотипы AC и CC) повышен риск развития гипертонии, сердечно-сосудистых заболевани, развития преэклампсии/эклампсии, а также обусловленных ими осложнений беременности (отслойка плаценты, задержка роста плода, преждевременные роды).
Показания к назначению: повышенное артериальное давление; тромбозы, тромбоэмболии, сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе у пациента или у близких родственников; планирование беременности, прием оральных контрацептивов, гормонозаместительная терапия.
Интерпретация результатов: Генотипы AC, CC — наличие риска развития артериальной гипертонии
Анализ следует проводить в комплексе «генетические риски развития гипертонии».
Полиморфизм G1675A в гене рецептора второго типа ангиотензина II (AGTR-2)
Наименование гена: AGTR-2
Полиморфизм: G1675A
Локализация гена на хромосоме: -Xq23
Локализация полиморфизма в гене — регуляторная область гена
Тип наследования: аутосомно-доминантный
Генотипы: GG, GA, AA
Частота встречаемости мутантного аллеля A в Европ. популяциях: 56%
Функция: Ген AGTR-2 кодирует рецептор второго типа ангиотензина II (AGTR-2), который при связывании ангиотензина II приводит к понижению артериального давления.
Молекулярные особенности полиморфизма: Полиморфизм G1675A в регуляторной области гена заключается в замене гуанина (G) на аденин (A) в позиции 1675. В результате такого замещения меняется характер регуляции экспрессии гена. Аллель А ассоцирован с активацией транскрипции и повышением количества рецепторов AGTR-2 на поверхности клетки.
Клинические проявления полиморфизма: У носителей мутантного аллеля А (генотипы GA и AA) повышен риск развития гипертонии, тромбозов, тромбоэмболий, ишемической болезни сердца, развития преэклампсии/эклампсии, а также обусловленных ими осложнений беременности (отслойка плаценты, задержка роста плода, преждевременные роды).
Показания к назначению: повышенное артериальное давление; тромбозы, тромбоэмболии, сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе у пациента или у близких родственников; планирование беременности, приема оральных контрацептивов, гормонозаместительной терапии.
Интерпретация результатов: Генотипы GA, AA — наличие риска развития артериальной гипертонии
Анализ следует проводить в комплексе «генетические риски развития гипертонии».
Полиморфизм Ins/Del в гене рецептора B2 брадикинина (BDKRB2)
Наименование гена: BDKRB2
Полиморфизм: Ins/Del (вставка/делеция 9 пар нуклеотидов в позиции 21-29 полинуклеотидной
последовательности 1 экзона гена)
Локализация гена на хромосоме — 14q32.2
Локализация полиморфизма в гене — кодирующий участок гена (1 экзон)
Тип наследования: аутосомно-доминантный
Генотипы: I/I (+9/+9), I/D (+9/-9), D/D (-9/-9)
Частота встречаемости мутантного аллеля D в Европ. популяциях: 43%
Функция: Ген BDKRB2 кодирует рецептор брадикинина который экспрессируется в эндотелии кровеносных сосудов и опосредует основные эффекты брадикинина. Он является основным функциональным антагонистом ангиотензина II.
Молекулярные особенности полиморфизма: Продукт гена рецептора В2 брадикинина представляет из себя полипептид состоящий из 319 аминокислотных остатков с мол. массой 55кДа. Брадикинин, представляющий из себя олигопептид, состоящий из 9 аминокислотных остатков и обладающий выраженным вазодилаторным (сосудорасширяющим) эфектом осуществляет физиологические функции связываясь со своим специфическим рецептором B2 (BDKRB2).
Клинические проявления полиморфизма: Повышенный уровень экспрессии гена BDKRB2 у носителей генотипов +9/-9 и -9/-9 сопровождается повышением количества клеточных рецепторов брадикинина в результате чего активируется процесс вазодилатации.
Аллель +9 (генотипы +9/+9, +9/-9) является фактором риска развития артериальной гипертензии. Носительство генотипа +9/+9 по сравнению с носительством генотипа +9/-9 сопровождается более высоким уровнем артериального давления при гипертонической болезни и более выраженной гипертрофией миокарда левого желудочка. Эти данные позволяют рассматривать наличие аллеля +9 как неблагоприятный прогностический признак с позиции повышения артериального давления.
Вместе с тем показано что, носительство генотипа -9/-9, по сравнению с носителством генотипа +9/+9, ассоцируется с повышенным риском развития остеоартрита коленного сустава (остеоартрит-это воспалительное заболевание суставов, приводящее к потере их функции).
Показания к назначению: артериальная гипертензия; сердечно-сосудистые заболевания, воспалительные заболевания коленного сустава в анамнезе у пациента или у близких родственников; планирование беременности, назначение антигипертензивных препаратов и гормонозаместительной терапии.
Интерпретация результатов: Генотипы+9/+9, +9/-9 — наличие риска развития артериальной гипертонии.
Генотип -9/-9 — наличие риска развития остиоартрита коленного сустава.
Анализ следует проводить в комплексе «генетические риски развития гипертонии».
Полиморфизм G894T, Glu 298Asp в гене эндотелиальной синтазы оксида азота (NOS3)
Наименование гена: NOS3
Полиморфизм: G894T
Локализация гена на хромосоме: 7q36.1
Локализация полиморфизма в гене — кодирующий участок гена
Тип наследования: аутосомно-доминантный
Генотипы: GG, GТ, ТТ
Частота встречаемости мутантного аллеля Т в Европ. популяциях: 32%
Функция: Ген NOS3 кодирует эндотелиальную синтазу оксида азота NOS3.
Молекулярные особенности полиморфизма: Полиморфизм G894Т в кодирующем участке гена заключается в замене гуанина (G) на тимин (Т) в позиции 894 полинуклеотидной последовательности гена NOS3. В результате полиморфизма G894Т происходит замена остатка глутамина (Glu) на аспарагин (Asp) в позиции 298 полипептидной цепи синтазы оксида азота.
Клинические проявления полиморфизма: Носительство мутантного аллеля Т (генотипы GТ и TТ) характеризируется риском развития сердечно-сосудистых осложнений, развития преэклампсии/эклампсии, а также обусловленных ими осложнений беременности (отслойка плаценты, задержка роста плода, преждевременные роды)..
Показания к назначению: повышенное артериальное давление; тромбозы, тромбоэмболии, сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе у пациента или у близких родственников; планирование беременности.
Интерпретация результатов: Генотипы GТ, ТТ — ассоцированные с понижением активности NOS3 повышают риски сердечно-сосудистых осложнений и осложнений беременности.
Анализ следует проводить в комплексе «генетические риски развития гипертонии».
Полиморфизм T-786C, в гене эндотелиальной синтазы оксида азота (NOS3)
Наименование гена: NOS3
Полиморфизм: T-786C
Локализация гена на хромосоме: 7q36.1
Локализация полиморфизма в гене — регуляторная область гена
Тип наследования: аутосомно-доминантный
Генотипы: ТТ, TC, CC
Частота встречаемости мутантного аллеля C в Европ. популяциях: 35%
Функция: Ген NOS3 кодирует эндотелиальную синтазу оксида азота NOS3.
Молекулярные особенности полиморфизма: Полиморфизм T-786C в регуляторной области гена заключается в замене тимина (Т) на ситозин (С) в позиции -786 полинуклеотидной последовательности гена NOS3. В результате такого замещения существенно понижается экспрессия гена.
Клинические проявления полиморфизма: Носительство мутантного аллеля С (генотипы TС и CС) характеризируется риском развития спазма коронарных артрий.
Показания к назначению: повышенное артериальное давление; сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе у пациента или у близких родственников; частые стрессовые ситуации; планирование беременности.
Интерпретация результатов: ТС, СС — генотипы ассоцированные со спазмом коронарных артерий.
Анализ следует проводить в комплексе «генетические риски развития гипертонии».