Варианты генов регуляции давления: возможности и ограничения исследования

Ренин–ангиотензиновая и калликреин–кининовая системы участвуют в регуляции сосудистого тонуса, водно-солевого обмена и артериального давления. Ниже описаны варианты генов этих систем и эндотелиальной NO-синтазы, изучавшиеся в ассоциативных исследованиях гипертензии.

Большинство случаев гипертензии имеет многофакторную природу. Рутинное генетическое тестирование для ее диагностики или подбора лечения не рекомендуется. При подозрении на редкую моногенную форму целевое исследование назначают в специализированном центре. Наличие гипертензии у родственника само по себе не обосновывает эту кандидатную панель.

Молекулярные эффекты вариантов зависят от экспериментальных условий, популяции и других генетических факторов. Описанные механизмы и ассоциации не являются гарантированным индивидуальным прогнозом. По этим вариантам нельзя автоматически диагностировать гипертензию, тромбоз, преэклампсию, остеоартрит или назначать антигипертензивные препараты, контрацепцию, гормональную терапию либо профилактику осложнений беременности.

Распространенные полиморфизмы не следует представлять как отдельные аутосомно-доминантные заболевания. AGTR2 расположен на X-хромосоме (Xq23): у лиц с одной X-хромосомой обычно присутствует один исследуемый аллель, а не диплоидная пара. Приведенные парные генотипы этого гена относятся к лицам с двумя X-хромосомами.

Обозначения вариантов ниже преимущественно исторические; перед исследованием необходимо уточнить точную последовательность и охват метода. Частоты аллелей не универсальны, поэтому прежние проценты и индивидуальные коэффициенты риска не приводятся.

Полиморфизм C-5312T в гене ренина (REN)

Ген: REN
Историческое обозначение варианта: C-5312T
Область: регуляторная
Генотипы: CC, CT, TT

REN кодирует ренин — аспартатную протеазу, образующуюся в юкстагломерулярных клетках почек. Ренин расщепляет ангиотензиноген с образованием ангиотензина I и запускает ренин–ангиотензиновую систему. C-5312T — историческое обозначение замены цитозина на тимин в регуляторной области. Вариант изучали в связи с экспрессией REN; он не устанавливает индивидуальный риск гипертензии.

Полиморфизм T704C, Met235Thr в гене ангиотензиногена (AGT)

Ген: AGT
Историческое обозначение варианта: T704C / Met235Thr
Область: кодирующая
Генотипы: TT, TC, CC

AGT кодирует ангиотензиноген — белок, синтезируемый преимущественно в печени. Ренин расщепляет его до ангиотензина I, который затем превращается в более активный ангиотензин II. Историческое обозначение T704C/Met235Thr описывает замену метионина на треонин в позиции 235. Изучавшиеся связи с концентрацией ангиотензиногена не означают универсального количественного эффекта или индивидуального диагностического прогноза.

Полиморфизм C521T, Thr174Met в гене ангиотензиногена (AGT)

Ген: AGT
Историческое обозначение варианта: C521T / Thr174Met
Область: кодирующая
Генотипы: CC, CT, TT

AGT кодирует ангиотензиноген — предшественник, из которого ренин образует ангиотензин I. Историческое обозначение C521T/Thr174Met описывает замену треонина на метионин в позиции 174. Само наличие варианта не позволяет диагностировать гипертензию или определить лечение.

Полиморфизм Alu Ins/Del, в гене ангиотензин конвертирующего фермента (ACE)

Ген: ACE
Историческое обозначение варианта: Alu Ins/Del
Область: некодирующая
Генотипы: I/I, I/D, D/D

ACE кодирует ангиотензинпревращающий фермент. Он превращает ангиотензин I в ангиотензин II, отщепляя концевой дипептид His–Leu, и участвует в расщеплении брадикинина. Инсерция/делеция Alu — некодирующий вариант. Связь с активностью ACE не означает, что только этот вариант определяет концентрацию фермента или риск болезни.

Полиморфизм A1166C в гене рецептора первого типа ангиотензина II (AGTR-1)

Ген: AGTR1
Историческое обозначение варианта: A1166C
Область: регуляторная
Генотипы: AA, AC, CC

AGTR1 кодирует рецептор ангиотензина II типа 1, опосредующий многие сосудосуживающие и натрийзадерживающие эффекты ангиотензина II. A1166C — историческое обозначение замены аденина на цитозин в регуляторной области. Описанные молекулярные ассоциации не устанавливают универсального изменения экспрессии рецептора или правила лечения по генотипу.

Полиморфизм G1675A в гене рецептора второго типа ангиотензина II (AGTR-2)

Ген: AGTR2
Историческое обозначение варианта: G1675A
Область: регуляторная
Генотипы: GG, GA, AA

AGTR2 кодирует рецептор ангиотензина II типа 2. Его эффекты зависят от ткани и биологического контекста и могут противодействовать некоторым эффектам рецептора типа 1; нельзя утверждать, что он всегда снижает давление. G1675A — историческое обозначение регуляторного варианта. AGTR2 расположен на X-хромосоме: приведенные парные генотипы относятся к лицам с двумя X-хромосомами, а при одной X обычно присутствует один аллель этого локуса.

Полиморфизм Ins/Del в гене рецептора B2 брадикинина (BDKRB2)

Ген: BDKRB2
Историческое обозначение варианта: Ins/Del (+9/−9)
Область: первый экзон, некодирующая
Генотипы: I/I (+9/+9), I/D (+9/−9), D/D (−9/−9)

BDKRB2 кодирует рецептор брадикинина B2, опосредующий важные сосудистые эффекты брадикинина. Историческая инсерция/делеция затрагивает 9 пар нуклеотидов в первом экзоне и не является делецией белок-кодирующей последовательности. Брадикинин — пептид из 9 аминокислотных остатков. Связывание с рецептором B2 способствует сосудорасширяющим сигналам, но вариант сам по себе не является тестом на тромбоз или гипертензию.

Полиморфизм G894T, Glu 298Asp в гене эндотелиальной синтазы оксида азота (NOS3)

Ген: NOS3
Историческое обозначение варианта: G894T / Glu298Asp
Область: кодирующая
Генотипы: GG, GT, TT

NOS3 кодирует эндотелиальную синтазу оксида азота, образующую NO из L-аргинина и участвующую в регуляции сосудистого тонуса. G894T описывает замену гуанина на тимин, связанную с заменой глутамата (Glu) на аспартат (Asp) в позиции 298. Glu и Asp не означают глутамин и аспарагин. Вариант самостоятельно не предсказывает заболевание.

Полиморфизм T-786C, в гене эндотелиальной синтазы оксида азота (NOS3)

Ген: NOS3
Историческое обозначение варианта: T-786C
Область: регуляторная
Генотипы: TT, TC, CC

NOS3 кодирует эндотелиальную синтазу оксида азота. T-786C — историческое обозначение замены тимина на цитозин в регуляторной области. Влияние на транскрипцию исследовалось, но зависит от экспериментального и генетического контекста. Один результат не обосновывает назначение лекарств, прогноз осложнений беременности или диагноз.